A los dieciséis años se trasladó a Madrid, donde estudió Derecho y Filosofía y Letras. En esta época publica sus dos primeras novelas, Tragicomedia de un hombre sin espíritu e Historia de un amanecer.
Colabora habitualmente en Revista de Occidente y Gaceta Literaria. Reside en Berlín entre 1929 y 1931 durante el surgimiento del nazismo. Se doctora en Derecho en la Universidad de Madrid e imparte clases en la misma.
Es letrado de las Cortes desde la proclamación de la República. El estallido de la Guerra Civil lo encuentra dando conferencias en Sudamérica, y durante la misma ejerce como funcionario del Ministerio de Estado.
Al caer la República se exilia en Buenos Aires, donde pasa diez años trabajando y colaborando en la revista Sur y en el diario La Nación; cofunda la revista Realidad.
Posteriormente, aún en la década del cincuenta, Ayala se traslada a Puerto Rico, país en el cual imparte cursos en la Facultad de Derecho de la Universidad de Puerto Rico, invitado por el Decano de dicha institución, el renombrado jurista, Manuel Rodríguez Ramos. Desde el archipiélago de Puerto Rico viaja a Estados Unidos de América, donde imparte clases de Literatura española en las universidades de Princeton, Rutgers, New York University (NYU) y Chicago, pero mantiene estrechos lazos intelectuales y culturales con Puerto Rico, donde también vivieron largos exilios los renombrados Pau Casals y Juan Ramón Jiménez, entre varios otros íberos.
En 1960 regresa por primera vez a España. Desde entonces, vuelve todos los veranos y compra una casa. Se reintegra a la vida literaria. En 1976 se instala definitivamente en Madrid. Continúa su labor de escritor, conferenciante y colaborador de prensa. En 1983, a los 77 años, es elegido miembro de la Real Academia Española, y leyó su discurso de ingreso un año después; hasta muy avanzada edad ha seguido escribiendo con plena lucidez. En 1988 obtuvo el Premio Nacional de las Letras Españolas; en 1990 fue nombrado Hijo Predilecto de Andalucía; en 1991 fue galardonado con el Premio Cervantes y en 1998 con el Premio Príncipe de Asturias de las Letras.
La crítica ha dividido generalmente la trayectoria narrativa de Francisco Ayala en dos etapas: la anterior y la posterior a la Guerra Civil.
La primera etapa corresponde a antes de la Guerra Civil. Escribe Tragicomedia de un hombre sin espíritu (1925) e Historia de un amanecer (1926), que se inscriben en una línea narrativa tradicional. Con El boxeador y un ángel (1929) y Cazador en el alba (1930) aborda la prosa vanguardista. En ambas colecciones de cuentos predominan el estilo metafórico, la brillantez expresiva, la falta de interés por la anécdota, la fascinación por el mundo moderno.
Tras un largo silencio, Francisco Ayala inicia su segunda etapa en el exilio con El hechizado (1944), relato sobre el intento de un criollo de entrevistarse con el rey Carlos II que formó parte en 1949 de Los usurpadores, libro compuesto por siete narraciones cuyo tema común es el ansia de poder. La historia sirve aquí para reflexionar sobre el pasado, a fin de conocer con mayor profundidad el presente. También en 1949 publica La cabeza del cordero, conjunto de relatos sobre la Guerra Civil, en los que presta mayor atención al análisis de las pasiones y comportamientos de los personajes que a la crónica de unos acontecimientos externos. Muertes de perro (1958) constituye una denuncia de la situación de un pueblo sometido a una dictadura, al tiempo que presenta la degradación humana en un mundo sin valores. El fondo del vaso (1962) es un complemento de la novela anterior, que está presente en este nuevo relato a través de los comentarios que de ella hacen los personajes. La ironía se convierte en el recurso central de esta obra, aunque una mayor comprensión hacia el género humano va sustituyendo al d
